L'Angiotensina II è un ormone che ha la capacità di indurre una sistemica e severa vasocostrizione in tutti i visceri e tessuti, con le conseguenze cliniche multiorgano che caratterizzano la crisi renale sclerodermica; a livello renale, inoltre, questa vasocostrizione perpetua la situazione di ischemia, che perpetua il meccanismo di iperproduzione di renina e, quindi, perpetua l'attivazione dell'Angiotensina II. I pazienti devono essere trattati precocemente, non semplicemente con generici farmaci antiipertensivi, ma specificatamente con i farmaci inibitori della sintesi dell'Angiotensina II (ACE inibitori) od antagonisti dei recettori cellulari dell'Angiotensina II (ARA), quasi sempre con dosaggi molto elevati, ed anche con farmaci antialdosteronici. Quanto più è precoce l'intervento farmacologico, tanto più è probabile il successo terapeutico. Ovviamente,il paziente dovrà essere trattato anche per le diverse complicazioni a carico di altri organi coinvolti: analgesici, sedativi ed antiepilettici per il coinvolgimento cerebrale, cardiotonici per lo scompenso cardiaco, diuretici ad alte dosi e terapia sostitutiva con dialisi per controllare la grave insufficienza renale acuta. La terapia con ACE inibitori e/o con ARA deve essere eseguita anche in presenza di grave insufficienza renale già stabilizzata e già in trattamento dialitico, perché esiste la possibilità di recuperare almeno parzialmente la funzionalità renale a livelli tali da consentire una vita senza dialisi. Le lesioni renali che caratterizzano la crisi renale sclerodermica sono assai tipiche all'esame istologico della biopsia renale, e sono caratterizzate da specifiche lesioni ischemiche dei glomeruli renali, dovute a diffuse alterazioni proliferative e degenerative a carico di tutta la microcircolazione dei vasi renali (arteriole interlobulari, arteriole arciformi, arteriole afferenti glomerulari), con franca riduzione dei lumi vascolari. L'evenienza di crisi renale sclerodermica è più rara nei pazienti che sono portatori della sindrome CREST.
La maggior parte dei pazienti con sclerosi sistemica presenta, invece, una forma indolente di coinvolgimento renale , caratterizzata dalla comparsa di persistente albuminuria o proteinuria nelle urine, per lo più accompagnata da microematuria e da cilindruria, con incremento dell'azotemia, della creatininemia e dell'uricemia a motivo della progressiva riduzione del filtrato glomerulare.