Ciò suggerisce l’esistenza di complessi meccanismi biologici, anche non immunitari, soprattutto alla base del danno fibrotico. Sono oggi necessarie nuove terapie specificamente rivolte a quei processi patologici che conducono a danni spesso irreversibili a carico di organi vitali di pazienti con sclerodermia. Sebbene la patogenesi della sclerodermia non sia del tutto compresa, c’è chiara evidenza che la fibrosi della pelle e degli altri tessuti bersaglio (e.s. polmoni, reni, cuore, articolazioni, tratto gastroenterico e vasi arteriosi) e’ preceduta da un processo infiammatorio precoce, determinato dal sistema immunitario (Figura). Il processo fibrotico tende a propagarsi nei diversi organi e tessuti ed è il principale responsabile della mortalità nei pazienti sclerodermici. L’attivazione dei fibroblasti tissutali e la loro produzione di eccessive quantità di collagene e di altre proteine della matrice extracellulare è stimolata da citochine prodotte dai leucociti e da altre cellule infiammatorie. Il transforming growth factor-β (TGF-β) è una delle citochine più importanti nell’indurre l’attivazione dei fibroblasti e la fibrosi tissutale. Studi di espressione genica su modelli animali e sull’uomo hanno indicato che altre citochine quali il connective tissue growth factor (CTGF), il platlet derived growth factor (PDGF) ed il monocytes chemoattractant protein (MCP-1) giocano un ruolo molto importante nella fibrogenesi. Nonostante queste evidenze, a tutt’oggi non esiste nessun agente terapeutico in grado di arrestare o invertire il progressivo processo di fibrosi osservato nella sclerodermia. Nella cute dei pazienti sclerodermici si riscontra un’aumentata produzione e secrezione del TGF-β ed una maggior espressione dei recettori per questa citochina sulla superficie dei fibroblasti.