Quando il TGF-β si lega ai suoi recettori, esso innesca l’attivazione di enzimi chiamati protein chinasi in grado di trasferire gruppi di fosfato dall’ATP a specifici amminoacidi di altri substrati proteici. Questa fosforilazione proteica avvia la trasduzione di segnali intracellulari critici per la crescita, la differenziazione e la morte delle cellule. La cascata di attivazione avviata dal TGF-β tradizionalmente comporta la fosforilazione di proteine chiamate SMAD, le quali inducono, agendo a livello del DNA, un’incrementata secrezione di collagene e matrice extracellulare da parte dei fibroblasti, rendendoli anche più resistenti alla morte cellulare. Nella sclerodermia è stata dimostrata un’eccessiva attivazione di queste proteine SMAD.
Nuove ricerche si inseriscono tuttavia in questo campo, dimostrando nei fibroblasti l’attivazione, da parte del TGF-β, di circuiti intracellulari non-SMAD dipendenti ed in particolare l’attivazione di una tirosin chinasi chiamata c-Abl. Ricercatori sia europei che americani hanno evidenziato come c-Abl venga attivata sia dal TGF-β che dal PDGF nei fibroblasti di pazienti sclerodermici (ed in modelli animali). Questi risultati sono assai rilevanti in quanto suggeriscono che ci sia la possibilità di intervenire farmacologicamente sul processo fibrotico interferendo con i meccanismi biologici responsabili. L’Imatinib mesilato (Gleevec, Glivec, STI571) è il primo inibitore delle tirosin chinasi (quali c-Abl, c-Kit e quelle associate al PDGF) presente in commercio. L’imatinib è utilizzato principalmente nel trattamento della leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma Philadelphia ed agisce impedendo il funzionamento tirosin chinasico dell’oncogene di fusione BCR-ABL.