LA VIA DI SEGNALE AKT/MTOR COME BERSAGLIO TERAPEUTICO PER LA FIBROSI SCLERODERMICA
Andreea M. Bujor, Jaspreet Pannu, Shizhong Bu, Edwin A. Smith,
Robin C, Muise-Helmericks* e Maria Trojanowska
Divisione di Reumatologia e Immunologia, Medical University of South Carolina, Charleston, SC
*Departement of Cell Biology and anatomy, Medical University of South Carolina, Charleston, SC

La sclerosi sistemica è una connettivite caratterizzata da un’aumentata deposizione di collagene e componenti della matrice extracellulare nella cute e negli organi interni. Nonostante gli sforzi volti ad individuare una terapia antifibrotica non è stata attualmente individuata alcuna terapia efficace.
È ormai un concetto acquisito che il TGF beta gioca un ruolo centrale nella patogenesi della malattia. Esistono, inoltre, numerose evidenze che altre vie segnale contribuiscono allo sviluppo della sclerosi sistemica. Data l’eterogeneità che caratterizza la sclerodermia, è necessario individuare nuovi possibili target terapeutici. La via di segnale Akt/mTOR è un mediatore centrale della crescita, della differenziazione e della sopravvivenza cellulare ed è frequentemente alterata nella patologia neoplastica. Esistono diversi studi scientifici che hanno rilevato che Akt è costitutivamente fosforilato nella sclerodermia in vivo, ma non è stato dimostrato un ruolo diretto di questo gene attivato.
In questo studio abbiamo dimostrato che oltre ad Akt, un altro componente di queste vie patogenetiche, mTOR, è up-regolato nella sclerodermia, e che entrambi hanno un ruolo nella regolazione degli stimoli che inducono i fibroblasti a produrre e depositare fibre collagene. L’analisi della cute dei pazienti sclerodermici mostra una fosforilazione costitutiva dei livelli di proteina mTOR. Abbiamo osservato, inoltre, una attivazione tempo-dipendente di Akt nei modelli in vitro di cellule sclerodermiche che hanno un’aumentata espressione del recettore del TGF beta RI. Abbiamo determinato, inoltre, che le vie patogenetiche di Akt/mTOR contribuiscono ad aumentare la sintesi di collagene in colture di fibroblasti sclerodermici. Il trattamento delle cellule con una bassa dose (nM) di uno specifico inibitore dell’mTOR, la rapamicina, riduce la produzione di collagene del 50% sia nei fibroblasti sclerodermici, sia nei fibroblasti di controllo. Il blocco dell’Akt utilizzando l’inibitore VIII dell’Akt (10 microM) riduce significativamente la deposizione di collagene in entrambe le linee cellulari, indicando che la produzione di collagene da parte dei fibroblasti sclerodermici è sensibile al blocco della via di mTOR/Akt.