La sclerosi sistemica è una malattia cronica estremamente complessa, dal decorso imprevedibile e in cui l’attivazione del sistema immunitario ed il processo infiammatorio che ne consegue rappresentano un processo chiave per la progressione della malattia e lo sviluppo della fibrosi che colpisce  la cute e gli organi interni.

Nelle ultime decadi sono stati fatti significativi progressi nel comprendere i diversi meccanismi della malattia e nell’individuare nuove terapie che possano  ottenere la remissione di malattia.

Nella sclerodermia  si considera remissione  una condizione nella quale non viene rilevata alcuna progressione del coinvolgimento della cute e degli organi. In questa prospettiva l’unica strategia terapeutica che ha dimostrato un effetto significativo è il trapianto di cellule staminali emopoietiche  che è stato in grado di ottenere nei pazienti trattati una remissione di malattia riducendo drasticamente la fibrosi cutanea, stabilizzando la funzione polmonare e migliorando la sopravvivenza a lungo termine.  E’ necessario sottolineare che tale trattamento è complesso, con un tasso di complicazioni maggiore rispetto ai trattamenti immunosoppressivi tradizionali  e che richiede la stretta collaborazione tra reumatologo ed ematologo per ridurle al minimo.  Il primo caso di paziente sclerodermico trattato con il trapianto di cellule staminali risale al 1996 e negli anni a seguire sono stati compiuti notevoli cambiamenti nella modalità di approccio e di visione di questa terapia. Inizialmente infatti, visti gli elevati rischi legati alla procedura e alla sua possibile tossicità, veniva considerata l’ultima opzione terapeutica, per pazienti con malattia particolarmente severa e refrattaria alle terapie convenzionali, aumentando così i rischi legati al trattamento stesso essendo il paziente particolarmente fragile e provato dalla malattia. Nel corso degli anni quindi sono stati rivisti i criteri per la scelta del paziente, concentrandosi su una malattia rapidamente progressiva ma con una buona funzionalità degli organi interni-  Particolare attenzione è stata rivolta alla valutazione cardiologica che rappresenta sempre di più uno degli elementi cruciali nella selezione dei pazienti candidabili a trapianto. Ad oggi, i principali risultati riguardanti l’efficacia e la sicurezza del trapianto di cellule staminali nei pazienti affetti da SSc derivano da tre studi randomizzati internazionali ASSIST, ASTIS e SCOT. Sebbene persistano ancora oggi dubbi irrisolti circa alcuni aspetti tecnici della procedura,   il trapianto di cellule staminali emopoietiche rimane un’opzione terapeutica efficace per i pazienti sclerodermici con una malattia grave rapidamente progressiva.  Purtroppo gli effetti collaterali hanno limitato l’uso di questa terapia ad un numero molto ristretto di pazienti e per questa ragione gli studi si sono rivolti ad identificare terapie di alta precisione con minimi effetti collaterali.

La ricerca si è infatti orientata verso altri settori nel tentativo di ottenere una remissione precoce e duratura. Oggi sappiamo bene che alcune malattie autoimmuni possono essere refrattarie alle terapie immunosoppressive, principalmente a causa della persistenza di cellule B fuori controllo  e rivolte verso i tessuti dell’organismo ( autoreattive), soprattutto negli organi linfatici e nei tessuti infiammati. E’ per questo che la nuova frontiera della ricerca è oggi rappresentata da quella che è chiamata “CAR therapy”, ovvero la  terapia cellulare con recettore dell’antigene chimerico-T (CAR-T). che è innovativa e deriva dallo studio nel campo oncologico ed ematologico. Questa tecnica è stata inizialmente usata per trattare i tumori,  ed è basata sui linfociti T, che sono globuli bianchi specifici che organizzano le difese dell’organismo.  La preparazione delle CAR-T è complessa e viene oggi usata in oncologia. La procedura inizia  con prelievo di cellule dal sangue da cui vengono estratti i linfociti che vengono poi ingegnerizzati e  riprogrammati per attaccare un bersaglio specifico. Viene infatti introdotto nel linfocita il recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor) che, nel caso di un malato neoplastico, riconosce le cellule tumorali che vengono così attaccate e distrutte. La terapia con cellule CAR-T è utilizzata ad esempio nei pazienti con linfomi aggressivi migliorandone la sopravvivenza e aumentando la possibilità di guarigione. Va ricordato tuttavia che non tutti i pazienti possono essere candidati a questa terapia e non in tutti i pazienti le cellule CAR-T portano i risultati sperati. Negli ultimi 2 anni il trattamento con cellule CAR T autologhe dirette contro l’antigene CD19 è stato introdotto nella terapia di alcune malattie autoimmuniottenendo   una deplezione rapida e prolungata delle cellule B circolanti, nonché una completa remissione clinica e sierologica. Questa nuova applicazione sembra molto promettente dal momento che ha ottenuto lusinghieri risultati  inizialmente nella Miastenia Gravis, nel Lupus Eritematoso Sistemico refrattario alle terapie tradizionali e nella Dermatomiosite.  Tale approccio è stato adesso utilizzato anche in alcuni pazienti sclerodermici in Germania con ottimi risultati. Il primo caso,  pubblicato quest’anno dal Prof Schett dell’Università di Erlangen , è quello di un paziente sclerodermico con malattia severa (coinvolgimento articolare, cardiaco e polmonare) non responsivo agli immunosoppressori  e trattato con cellule  CD 19-CAR T. Gli autori riportano che il trattamento è stato ben tollerato (eccetto una lieve febbre durata meno di 24 ore) e nei 6 mesi di follow up viene riportata una stabilizzazione della funzione polmonare, un miglioramento del coinvolgimento articolare e un trend in riduzione della fibrosi cutanea e degli attacchi di fenomeno di Raynaud.  Sebbene siano necessari ulteriori studi su gruppi più ampi di pazienti  e follow up di maggiore durata, i risultati sembrano essere molto promettenti. Pertanto adesso siamo in attesa  che la sperimentazione possa essere estesa  anche all’ Italia al fine di raggiungere una medicina di precisione per i nostri pazienti riducendo i rischi che purtroppo sappiamo essere molto significativi nella procedura di trapianto.